Ciklodekstrinus (CD) atrado Vellier 1891 m. Praėjo daugiau nei šimtmetis nuo ciklodekstrinų, kurie tapo svarbiausiu supramolekulinės chemijos dalyku, kuriame yra daugelio mokslininkų ir technologų išmintis ir darbas, atradimo. Villiersas pirmasis iš 1 kg Bacillus amylobacter (Bacillus) virškinamo krakmolo išskyrė 3 g medžiagos, kurią galima perkristalizuoti iš vandens, nustatydamas jos sudėtį (C 6 H 10 O 5) 2*3H 2 O, buvo vadinamas -medžio miltais.
Ciklodekstrinas (toliau – CD) yra balti kristaliniai milteliai, turintys netoksiškų, nekenksmingų, vandenyje tirpių, poringų ir stabilių savybių, tai yra ciklinis oligosacharidas su sudėtinga ertmės struktūra, sudaryta iš kelių gliukozės molekulių, sujungtų galvoje. ir uodega. Ciklodekstrino molekulinė struktūra yra ciklinės ertmės tipo, nes dėl savo ypatingos struktūros, išorinių hidrofilinių ir vidinių hidrofobinių savybių jis dažnai naudojamas formuojant inkliuzą arba modifikatorių, siekiant pagerinti įterptos medžiagos fizines ir chemines savybes. Ciklodekstrinai, kuriuose yra 6, 7 ir 8 gliukozės vienetai, būtent α-CD, β-CD ir γ-CD, dažniausiai naudojami praktikoje, kaip parodyta 1 pav. Ciklodekstrinai yra plačiai naudojami maisto skonių stabilizavimo ir kvapiosios medžiagos, šviesai jautrių komponentų apsauga, farmacinės pagalbinės ir tikslinės medžiagos bei kvapų laikymas kasdienėse cheminėse medžiagose. Tarp įprastų ciklodekstrinų β-CD, palyginti su α-CD ir γ-CD, yra plačiai naudojamas įvairiose srityse dėl vidutinio dydžio ertmės struktūros, brandžios gamybos technologijos ir mažiausių sąnaudų.
Betadex sulfobutilo eterio natrio druska(SBE-β-CD) yra jonizuotas β-ciklodekstrino (β-CD) darinys, kurį 1990-aisiais sėkmingai sukūrė Cydex, ir jis yra β-CD ir 1,4-butansulfonolaktono pakeitimo reakcijos produktas. Pakeitimo reakcija gali vykti β-CD gliukozės vieneto 2,3,6 anglies hidroksilo grupėje. SBE-β-CD privalumai yra geras tirpumas vandenyje, mažas nefrotoksiškumas ir maža hemolizė ir tt, yra puikios farmacinės pagalbinės medžiagos ir yra patvirtintos JAV FDA, kad būtų galima naudoti kaip pagalbinę medžiagą injekcijoms.
1. Kaip paruošti inkliuzinius kompleksus tarp API/vaistų/NME/NCE ir ciklodekstrinų?
Inkliuziniai kompleksai, kuriuose yra ciklodekstrinų, gali būti paruošti įvairiais būdais, tokiais kaip purškiamas džiovinimas, džiovinimas šalčiu, minkymas ir fizinis maišymas. Paruošimo metodas gali būti pasirinktas iš daugelio preliminarių bandymų, siekiant nustatyti įtraukimo efektyvumą tam tikram metodui. Norint paruošti kietą kompleksą, paskutiniame proceso etape reikia pašalinti tirpiklį. Inkliuzą arba kompleksą vandeninėje terpėje paruošti labai paprasta, naudojant hidroksipropil-β-ciklodekstriną (HPBCD). Bendrasis principas – kiekybinis HPBCD kiekis ištirpinamas, gaunamas vandeninis tirpalas, į šį tirpalą pridedama veikliosios medžiagos ir maišoma, kol susidaro skaidrus tirpalas. Galiausiai kompleksas gali būti džiovinamas šalčiu arba purškiant.
2. Kada turėčiau apsvarstyti galimybę savo sudėtyje naudoti ciklodekstrinus?
① Tai gali turėti įtakos biologiniam prieinamumui, kai veiklioji medžiaga blogai tirpsta vandenyje.
② Kai laikas, reikalingas veiksmingam geriamojo vaisto kiekiui kraujyje pasiekti, yra per ilgas dėl lėto tirpimo greičio ir (arba) nepilnos absorbcijos.
③ Kai reikia paruošti vandeninius akių lašus arba injekcijas, kurių sudėtyje yra netirpių veikliųjų medžiagų.
④ Kai veikliosios medžiagos fizikinės ir cheminės savybės yra nestabilios.
⑤ Kai vaisto priimtinumas yra prastas dėl nemalonaus kvapo, kartaus, sutraukiančio ar dirginančio skonio.
⑥ Kai reikia pašalinti šalutinį poveikį (pvz., gerklės, akių, odos ar skrandžio dirginimą).
⑦ Tačiau kai veiklioji medžiaga yra skysta, geriausia vaisto forma yra stabilizuotos tabletės, milteliai, vandeniniai purškalai ir pan.
3. Ar tiksliniai junginiai sudaro kompleksus su ciklodekstrinais?
(1) Bendrosios prielaidos farmaciniu požiūriu naudingų inkliuzinių kompleksų su tiksliniais junginiais susidarymui. Pirma, svarbu žinoti tikslinio junginio pobūdį, o mažų molekulių atveju galima atsižvelgti į šias savybes:
① Paprastai daugiau nei 5 atomai (C, O, P, S ir N) sudaro molekulės pagrindą.
② Paprastai molekulėje yra mažiau nei 5 kondensuoti žiedai
③ Tirpumas vandenyje mažesnis nei 10 mg/ml
④ Lydymosi temperatūra žemesnė nei 250°C (kitaip molekulių sanglauda per stipri)
⑤ Molekulinė masė nuo 100 iki 400 (kuo mažesnė molekulė, tuo mažesnis vaisto kiekis komplekse, didelės molekulės netilps į ciklodekstrino ertmę)
⑥ Molekulėje esantis elektrostatinis krūvis
(2) Daugeliu atvejų didelės molekulės negali visiškai įsiskverbti į ciklodekstrino ertmę. Tačiau šoninėse makromolekulių grandinėse gali būti tinkamų grupių (pvz., aromatinių aminorūgščių peptiduose), kurios gali sąveikauti su ciklodekstrinais ir sudaryti dalinius kompleksus su vandeniniame tirpale. Buvo pranešta, kad insulino ar kitų peptidų, baltymų, hormonų ir fermentų vandeninių tirpalų stabilumas žymiai pagerėjo esant tinkamiems ciklodekstrinams. Atsižvelgiant į minėtus veiksnius, kitas žingsnis būtų atlikti laboratorinius tyrimus, siekiant įvertinti, ar ciklodekstrinai pasiekia funkcines savybes (pvz., pagerina stabilumą, pagerina tirpumą).
